태아 기형아 검사 니프트 (NIFT)에 알아보자

니프트 (NIFT : non invasvie prenatal test)는 무슨 검사인가?

 

태아 기형아 검사 (다운증후군 등)을 검사하는 것인데

양수 검사가 아닌 혈액 (비침습적)으로 검사를 하는 것이다.

양수 검사에 비해 산모의 부담감이 적다.

 

모든 산모는 임신 12 주경 (일차 기형아 검사)와 임신 16주경 (이차 기형아 검사)에 기형아 검사를 한다.

혈액 검사인데 이를 통해 다운증후군, 에드워드 증후군, 신경관 결손증 여부를 알 수 있다.

 

100 % 걸러내는 것은 아니다.

다운증후군의 경우 약 90 % 를 선별할 수 있다.

선별 검사이므로 확진검사가 필요하다.

확진검사는 양수검사이다.

 

 

 

 

선별검사의 문제점은 양성 예측도가 5 % 정도로 너무 낮다는 점이다.

 

선별검사에서 다운증후군 양성 (고위험군)으로 나와서 양수검사를 하면 약 5 %,

20 명중 1 명만 다운증후군으로 진단이 된다는 말이다.

19 명 (약 95 %)는 다운증후군도 아닌데 양수검사를 한 셈이다.

양수검사로 인한 비용, 정신적인 스트레스는 차치하고라도

양수검사로 인해 태아 유산 같은 합병증도 생길 가능성이 있다.

이런 합병증이 있음에도 검사하는 이유는 

합병증으로 인해 잘 못될 확률과 검사를 해서 다운증후군을 진단해서 얻는 이득과 비교해 이득이 더 크기 때문이다.

 

선별검사는 산모의 혈액에서 호르몬을 측정하여 검사를 하는 방법이다.

1997 년, 산모의 혈액에는 소량이지만 태반에서 기원한 DNA 조각들이 떠다니는다는 사실을 발견했다.

임신 4 주부터 발견되는데 임신 10주가 되면 모체에 떠다니는  DNA  조각들은 10 % 는 태반에서 기원한 것이다.

90 % 는 모체에서 기원한다.

이러한 DNA  조각들을 cfDNA (cell free DNA)라고 한다.

 

태반 유래 cfDNA의 양은 사람마다 다른데

임신주수가 증가할수록 증가하고 모체의 체중이 증가할수록 감소한다.

태반 유래  cfDNA는 산모가 분만을 하면 2 시간 이내에 없어진다.

 

2011 년, 미국과 중국에서 cfDNA를 이용하여 다운증후군 등의 염색체 이상을 검사하는 것이 상업적으로 이용되었다.

다음의 3 가지 방법으로 검사를 한다.

(1) Counting method : Shotgun massively parallet sequencing,
(2) Counting method : Targeted massively parallet sequencing
(3) Single nucleotide polymorphism (SNP) method 

    

(1) Shotgun massively parallet sequencing

 

모체의 혈장에 존재하는 모든  cfDNA  조각을 증폭하여 sequencing 한다.

몇 번 염색체에서 유래한 DNA  조각인지 분류 (alignment) 후 개수를 센다.

다운증후군이 있으면 21번에서 유래된  DNA  조각이 상대적으로 더 많을 것이다.

Z-score가 3 이상이면 다운증후군 고위험군으로 분류한다.

 

예를 들어보자.

정상 태아를 임신한 산모의 혈장에서 21번 염색체에서 유래한  DNA 조각이 평균 1.5 % 이고 표준편차가 0.02라고 하자

검사한 샘플에서 21 번 염색체에서 유래한 DNA  조각이 1.58 % 라면

 

어떻게 판정할까.

Z-score = (1.58-1.5)/0.02 = 4

Z-score 가 3 이상이므로 다운증후군 고위험군으로 판정한다.

 

(2) Counting method : Targeted massively parallet sequencing

 

효율성을 높이기 위해 선별하고자 하는 염색체 (13, 18, 21, X, Y)에서 유래한 cfDNA 조각만을 선택적으로 증폭하여  sequencing  한 후에  counting  한다.

 

 

(3) Single nucleotide polymorphism (SNP) method 

 

인간의 몸에는 단일 염색체 변이가 약 1 % 이상 존재한다.

모체 혈액을 원심 분리하면 혈장, 버피 코트, 적혈구 세층으로 분리가 된다.

버피 코트는 백혈구들의 집합인데 이를 분석 시 모체의 유전형을 알 수 있다.

혈장에는 모체와 태반에서 기원한  cfDNA  가 있다.

혈장과 버피 코트에 대해서 약 20,000 개의 SNP를 다중 PCR로 증폭 후에 sequencing  한다.

SNP 유전형과 감수분열 시의 교차 등을 고려하여 태아의 유전형을 추정한다.

 

 

 

 

 

 

 

니프트 검사에서 양성 (고위험군)으로 나오면 양수검사를 안 해도 되나?

그렇지는 않다. 니프트 검사에서 양성으로 나와도 확진을 위해 양수검사를 해야 한다.

어차피 양수검사를 할 거면 왜 니프트 검사를 하나?

니프트 검사를 하면 양수검사를 하는 빈도를 줄일 수 있다.

 

예를 들어서 설명해보다.

선별검사에서 고위험군으로 나온 20 명의 산모가 있다.

20 명을 양수 검사하면 1 명만 다운증후군으로 진단이 된다.

19 명은 양수검사를 할 필요가 없었다.

만약 20 명을 대상으로 니프트 검사를 했다면

2 명이 리프트 검사에서 양성으로 나오고.

2 명을 양수 검사하면 그중에 한 명은 다운증후군으로 진단된다. 

즉, 리프트 검사를 함으로 해서 19 명중 18 명은 양수검사를 안 해도 되는 것이다.

다운증후군 진단율 (양성 예측도) 이 5 % 에서 50 %로 10 배 가량 상승할 수 있다.

양성 예측도는 염색체 기형의 종류와 산모의 나이에 달라질 수 있다.

 

산모의 나이가 증가할수록 다운증후군 아기가 생길 가능성이 높아진다.

즉, 나이 자체도 고위험 요소이다.

그러므로 고령산모에서 니프트 검사 양성이라면 다운증후군 확률 (양성 예측도)이 높다.

또 염색체 기형 종류 (다운증후군, 에드워드 증후군, 파타우 증후군 등)에 따라서도 양성 예측도가 달라진다.

 

 

 

예를 들어  25 세의 산모가 니프트 검사를 했는데  Trisomy 21 (다운증후군) 양성이 나왔다면 실제 다운증후군이 나올 가능성은 33이다. 산모의 나이가 40 세라면 87 % 까지 올라간다.

 

개별적인 양성 예측도는 아래 사이트에서 계산을 통해서 알 수 있다.

 

https://www.perinatalquality.org/vendors/nsgc/nipt/

 

 

 

 

 Trisomy 21 (다운증후군)을 선택하고 산모 나이는 30 세로 입력했다.

이때 검사의 민감도 (Sensitivity)는 99.2 %,  특이도 (Sensitivity)는 99.91 % 이다.

아래  calculate  버튼을 누르면 다음의 화면이 뜬다.

 

 

 

 

 

양성 예측도 61 % 이다.

니프트 검사에서 양성 시 양수검사를 해보면

10 명 중 6 명이 정말 다운증후군으로 나온다는 말이다.

만약 양수검사 없이 니프트 검사에서 양성이라는 말을 듣고 낙태수술 (유산 수술)을 한다면

40 % 는 정상 아기를 유산시키는 셈이다.

절대 있어서는 안 되는 일이다.

 

다운증후군 선별검사에서 음성 (저위험군)이 나오거나

니프트 선별검사에서 음성 (저위험군) 이 나오면 다운증후군일 가능성이 전혀 없나?

확률이 낮지만 위음성 (다운 증후군인인데 음성이 나올 확률) 가능성이 존재한다.

선별검사보다는 니트프의 위음성률이 적다.

이건 어쩔 수 없다.

 

 

 

 

 

 

 

니프트는 모체 혈액에 떠다니는 태아의 태반 DNA 를 가지고 하는 검사이다.

DNA 를 가지고 있는데 왜 100 % 정확하지 않고 50 % 밖에 되지 않는가.

100 % 정확하다면 굳이 양수검사를 할 필요가 없을 텐데 말이다.

흔한 이유로는 다음의 것들이 있다.

 

(1) Confined placental mosaicism : 태반 염색체는 이상이 있지만 태아는 정상인 경우.
(2)  Vanishing twin :  쌍둥이 임신이었는데 한 명의 태아만 생존해 있는 경우
(3) Maternal mosaicisim : 성염색체 이상에서 중요한데 여성의 나이가 증가하면 X 염색체 소실 현상이 증가한다.
(4) Occult maternal malignancy : 모체에 숨겨진 암이 존재할 때
(5) Maternal copy number variation  : 모체의 18번 염색체 중복이 위양성 원인이 될 수 있다.

 

다운증후군을 진단하는 과정은 2가지가 있다.

 

(1) 선별검사 => 고위험군 대상으로 니프트 => 고위험군 대상으로 양수검사
(2) 모든 산모 대상으로  니프트 => 고위험군 대상으로 양수검사

 

둘 중에 좋은 것은 (2)이다.

다운증후군을 놓칠 가능성이 더 적기를 채혈을 한 번만 해도 된다.

하지만 모든 산모를 대상으로 비용이 너무 많이 들기 때문에 현실적인 (1)을 채택한다.

국가 입장에서 보면 그렇지만 개인 입장에서 보면 (2)을 선택할 수 있다.

(2) 선택하면 염색체 기형을 알 수 있지만 신경관 결손증을 알 수는 없는 단점이 있다.

때문에 신경관 결손증에 대한  AFP와 초음파로 태아 목덜미 투명대를 포함한 검사는 해야 한다.

 

모든 산모를 대상으로 했을 때보다

선별검사에서 고위험군 대상으로 리프트 검사를 한 경우 양수검사에서 다운증후군이 발견될 확률이 더 높아진다.

 

 

 

[글 : 닥터 아놀드]